Zaskia memulai karier di dunia hiburan Indonesia saat mengikuti ajang pemilihan Model Kawanku 2001 dan meraih juara II. Sukses itu membuatnya dilirik oleh rumah produksi yang menjadikannya pemeran pendukung dalam sinetron Senandung Masa Puber dan Cinta SMU.

Nama Zaskia melejit saat dirinya membintangi sinetron arahan sutradara Deddy Mizwar, Kiamat Sudah Dekat. Dalam sinetron tersebut, perempuan berdarah Sunda-Aceh-Jerman ini berperan sebagai Sarah, seorang perempuan yang memakai jilbab. Begitu pun kehidupan Zaskia sehari-hari yang selalu mengenakan kerudung sejak 23 Januari tahun 2005. Selain Kiamat Sudah Dekat, anak kedua dari tujuh bersaudara ini juga membintangi beberapa sinetron, antara lain, Cinta SMU, Senandung Masa Puber, Lorong Waktu, Munajah Cinta, " Aqsa Madina", Dibalik Jilbab Zaskia dan Para Pencari Tuhan 1-6.

Akhir bulan Desember 2006 Zaskia membintangi FTV TVRI berjudul Ibunda, arahan Sutradara baru Rudi Imam, didukung oleh pemain baru Fadhliyah Tania sebagai Dilla kecil, Eva Rosdiana Dewi (Mantan Ketua PARFI) dan Ali Zaenal serta Jenderal Purnawirawan Herman Saren Sudiro. Pada tahun 2007, Zaskia menjalani syuting layar lebar berjudul Kun Fayakun sebuah film religi karya ustad Yusuf Mansyur. Film ini rencananya akan dilaunching akhir 2007. Pada tahun yang sama, Zaskia juga bermain dalam film bertema religi, Ayat-Ayat Cinta, yang diangkat dari novel berjudul sama karangan Habiburrahman El Shirazy. Film arahan sutradara Indonesia Hanung Bramantyo ini didukung oleh Fedi Nuril sebagai Fahri, Rianti Cartwright sebagai Aisha, Carissa Putri sebagai Maria, Zaskia Adya Mecca sebagai Noura, dan Melanie Putria sebagai Nurul. Lalu Zaskia pun pernah bermain dalam film "Doa Yang Mengancam" sbg suster Irene dan yang terakhir "Sang Pencerah" film tentang Kyai Haji Ahmad Dahlan dia menjadi Nyai Walidah.